过年多吃果蔬!科学家发现了水果蔬菜抗癌的具体机制,靠的居然是肠道微生物

发布时间:2018-02-13 14:20:11
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      从小到大,相信很多人都应该有被父母强制喂食蔬菜水果的经历。他们会语重心长的在你耳边说,“水果蔬菜好啊,要多吃水果蔬菜,这样营养才均衡”之类的话。

      的确,大量的流行病学调查显示,多吃水果蔬菜具有很多好处,例如降低心血管疾病、糖尿病、中风、肥胖、白内障等疾病的风险。然而,在人们更关心的癌症方面,水果蔬菜的功效一直都有争论。有的研究证明水果蔬菜能够预防肠癌的发生,而有的研究却表明,水果蔬菜的摄入与肠癌的发生无关 [1]。

      不过现在看来,水果蔬菜抗癌论或许要更胜一筹,因为科学家发现了水果蔬菜抗癌的具体机制。

      近期,来自英国剑桥大学 Babraham 研究所的 Patrick Varga-Weisz 教授带领的研究团队在《自然通讯》杂志上发表了一篇文章,详细的揭示了水果蔬菜是如何通过肠道微生物的作用来抑制肠癌生长的 [2]。具体来说,Weisz 教授发现,我们吃下的水果蔬菜,在肠道内被肠道微生物降解产生的短链脂肪酸,可以抑制编码组蛋白去乙酰化酶 2(HDAC2)基因的表达,抑制癌细胞的分裂。


Varga-Weisz 教授

      说到这里,我们可能需要简单了解一下组蛋白去乙酰化酶。

      组蛋白去乙酰化酶,顾名思义就是一种介导组蛋白去乙酰化的酶。具体来说,HDAC2 可以通过介导组蛋白的翻译后修饰来调控细胞基因的表达。而此前的研究表明,肠癌细胞在生长发育的过程中,组蛋白脱乙酰化酶被认为是调节癌细胞增殖分化的关键因素,对于癌细胞的抗凋亡活性是必须的 [3]。 但是其中的具体机制尚不清楚。

      Varga-Weisz 教授长期专注于 HADAC2 与肠癌的研究中。在之前的实验中,Weisz 教授偶然发现,HDAC2 蛋白活性的增强,与肠粘膜细胞中组蛋白 H3K18 的活性密切相关。当 HDAC2 的过表达,会导致细胞内组蛋白 H3K18 的活性降低。

      同时,Varga-Weisz 教授在实验过程中还观察到,肠粘膜细胞内组蛋白 H3K18 的活性也同肠道微生物的活性密切相关。表现为,当使用抗生素清除小鼠肠道内的微生物后,肠粘膜细胞内组蛋白 H3K18 的活性也显著降低,并且 HDAC2 的活性也被显著增强了。

      由于之前的研究表明,肠道微生物代谢水果蔬菜产生的短链脂肪酸,可以抑制 HDAC2 的表达。因此,Weisz 教授怀疑,肠道微生物分解水果蔬菜产生的短链脂肪酸,很有可能是通过抑制 HDAC2 形成提高组蛋白 H3K18 的活性来发挥抑癌活性的。


组蛋白以及 HDAC 调控基因表达的机制

      为此,Varga-Weisz 教授首先在小鼠小肠中调查短链脂肪酸与组蛋白 H3K18 的活性的关系。通过往小鼠小肠中补充短链脂肪酸,Weisz 教授发现,果然,加入短链脂肪酸 2 小时后,小肠粘膜细胞中的组蛋白 H3K18 的活性显著上升,而 HDAC2 的水平显著下降。这意味着,肠道微生物分解水果蔬菜产生的短链脂肪酸在维持组蛋白 H3K18 的活性上起着重要作用。

      但是,组蛋白 H3K18 的活性对肠粘膜细胞又有什么影响呢?

      通过对肠黏膜细胞进行染色质免疫沉淀,Varga-Weisz 教授发现,组蛋白 H3K18 主要位于基因转录的起始位点,与基因转录活性密切相关。而进一步通过 RNA 测序以及 KEGG 通路分析,Weisz 教授发现,组蛋白 H3K18 的活化主要参与癌症相关的基因通路的调节。

      具体来说,组蛋白 H3K18 参与癌细胞的细胞周期的调节。Varga-Weisz 教授发现,组蛋白 H3K18 的状态与癌细胞的分裂密切相关,表现为,当大量组蛋白 H3K18 的活性增强时,可以使细胞有丝分裂停滞,抑制癌细胞的增殖。


      总的来说,Varga-Weisz 教授发现,肠道微生物的代谢维持着 HDAC2 以及组蛋白 H3K18 的活性的平衡。食物中的水果蔬菜被肠道微生物降解后产生的短链脂肪酸,可以通过抑制 HDAC2 表达来增加组蛋白 H3K18 的活性,进而抑制细胞分裂,发挥抗癌活性。

      正如 Varga-Weisz 教授所说,“我们的肠道是无数帮助消化食物如植物纤维的细菌的家,它们还可以作为有害细菌的屏障,教育我们的免疫系统。我们的工作阐明了短链脂肪酸如何通过组蛋白参与基因的调节,这又反过来牵涉到癌症,并提供了一个有趣的新药物靶点 [4]。”

参考资料:

1.Steinmetz K A, Potter J D. Vegetables, fruit, and cancer prevention: a review[J]. Journal of the american dietetic association, 1996, 96(10): 1027-1039.

2.Fellows R, Denizot J, Stellato C, et al. Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 105.

3.Zhu P, Martin E, Mengwasser J, et al. Induction of HDAC2 expression upon loss of APC in colorectal tumorigenesis[J]. Cancer cell, 2004, 5(5): 455-463.

4.https://www.babraham.ac.uk/news/2018/01/how-good-bacteria-control-your-genes